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Resident Evil 6 beinhaltet drei grundverschiedene und dennoch miteinander verwobene Story-Stränge - jeder mit seinem eigenen Protagonisten-Paar, das entweder solo oder gemeinsam im Koop sowohl offline als auch online spielbar ist. Leon S. Kennedy steht die Agentin der US-Regierung Helena Harper zur Seite, während Chris Redfield gemeinsam mit seinem BSAA-Partner Piers Nivans den Kampf gegen den Bioterrorismus aufnimmt. Schließlich setzt sich Jake Muller - Auftragssöldner und Sohn des berühmten Albert Wesker - Seite an Seite mit Sherry Birking zur Wehr, der Tochter der früheren Umbrella-Wissenschaftler Annette und William. Alle sechs müssen sich einem Horror stellen: dem höchst infektiösen C-Virus, das auf eine unvorbereitete Welt entlassen wurde und tödliche Transformationen nach sich zieht. Als Schauplätze dienen dabei Nordamerika, der kriegsgebeutelte osteuropäische Staat Edonia sowie die chinesische Stadt Lanshiang.